Съвременни терапевтични концепции при тип 2 захарен диабет

мединфо medinfoд-р Мира Сидерова, дм, проф. д-р Кирил Христозов, дм, д-р Мила Бояджиева, дм
УМБАЛ „Св. Марина”, гр. Варна

Гликемични цели

Гликемичният контрол е основен фокус в лечението на захарен диабет тип 2. Той обаче трябва да бъде допълнен от мерки, понижаващи сърдечно-съдовия риск при диабетиците – здравословен начин на живот, спиране на тютюнопушенето, контрол на артериалното налягане, при нужда приложение на статини за контрол на липидите, както и антитромбоцитна терапия[1,2]. Добрият гликемичен контрол доказано намалява микроваскуларните усложнения, но повлияването на макроваскуларните усложнения остава неясно, вероятно е налице умерена полза, която настъпва след дълги години на добър контрол[3,4]. Въп­реки че основната цел на лечението на пациенти със захарен диабет тип 2 е достигането на прицелните нива на HbA1с, големите проспективни проучвания показаха, че рискът от коронарни инциденти и смърт е по-висок при чести и тежки хипогликемии и че съотношението риск/полза от достигането на тези прицелни стойности намалява с продължителността на диабета и провеждането на интензивна терапия е релативно контраиндицирано при продължителност на диабета над 12 г.[5]. Проучването ACCORD също демонстрира, че прекалено бързото и агресивно постигане на терапевтичните цели е свързано с повишен кардиоваскуларен риск[6].

Препоръчваното в последното становище прицелно ниво на HbA1с е под 7%, като се акцентира на индивидуалния подход при определяне на терапевтичните цели (по-нисък или по-висок прицелен HbA1c) и времето за постигането им при всеки пациент[1,2].

Метформинът остава средство на първи избор в антидиабетното лечение. Ако след 3-месечен период на монотерапия с метформин не се постигнат прицелните нива на HbА1c, като втора стъпка може да бъде добавен всеки един представител от следните класове – сулфонилурейни средства/меглитиниди, тиазолидиндиони, DPP-4 инхибитори, SGLT2-инхибитори, GLP-1 рецепторни агонисти или инсулин (Фиг. 1). Изборът на даден клас зависи от ефективността му (способност да понижава HbА1c), профила на безопасност, потенциалния риск от хипогликемии, влияние върху теглото, странични ефекти, начин на приложение, цена[2]. При пациенти с висок изходен гликиран хемоглобин (≥9%) може директно да се започне с двойна комбинация на метформин с друг медикамент. Стъпаловидният подход предполага тройна комбинация, ако след още 3 месеца не е постигнат задоволителен гликемичен контрол. Тъй като липсват данни за съчетанието на SGLT2-инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти, тази комбинация липсва в настоящите препоръки (Фиг. 1). Следваща стъпка в терапевтичната стратегия е „комбинираната инжекционна терапия”, включваща базален инсулин в комбинация с прандиален такъв или с GLP-1 агонист[2].

Фигура 1: Стъпаловиден подход в лечението на диабет тип 2


Понастоящем клиницистите разполагат със следните хипогликемизиращи медикаменти:

Метформин

Метформинът е терапия на първи избор за постигане на ефикасен гликемичен контрол при пациентите с диабет тип 2 и обичайно се включва още при поставяне на диагнозата заедно с препоръките за здравословно хранене и физическа активност[7]. Освен понижаването на чернодробната глюкозна продукция, той се отличава с неутрален ефект върху телесното тегло и с редица плейотропни ефекти, водещи до редукция на сърдечно-съдовия риск извън очаквания благоприятен ефект от подобрения гликемичен контрол[8]. Всичко това, наред с ниската му цена и доказана безопасност, без риск от хипогликемии, доведе до ренесанс на приложението му при захарен диабет тип 2 и предиабет и го утвърди като първа стъпка в глюкозопонижаващата терапия. Приложението на метформин трябва да се съобразява с бъбречната функция, като при гломерулна филтрация (ГФ) между 30 и 45 ml/мин. се налага редуциране на дозата, а при ГФ под 30 ml/мин. спиране на медикамента[9]. Тези последни по-либерални препоръки на ADA и EASD предполагат редовно проследяване на креатинина в амбулаторната практика. Освен бъбречната недостатъчност, други противопоказания за приложение на метформина са заболявания, протичащи с тежка хипоксемия – декомпенсирана сърдечна и дихателна недостатъчност, тежка анемия, чернодробна недостатъчност. Страничните му ефекти са обичайно леки от страна на гастроинтестиналния тракт. Лактацидозата, която се свързва с бигванидите, е изключително рядка при приложението на метформин (1:100 000 лекувани) и се наблюдава тогава, когато не са спазени противопоказанията за лечение.
SGLT2-инхибитори

Инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2 инхибитори) са сравнително нов клас медикаменти, базиращи се на ролята на бъбрека в глюкозната хомеостаза. Бъбреците нормално филтрират средно около 180 g глюкоза от плазмата всеки ден и почти цялото количество се реабсорбира. SGLT2 е локализиран в проксималния нефрон и е отговорен за реабсорбцията на 90% от филтрираната през гломерулите глюкоза. Инхибирането на този натриево-глюкозен транспортер води до повишена екскреция на глюкоза до 80 g/дн., което съответства на загубата на приблизително 280 kcal/дн.[10]. Този механизъм на действие е директен, не зависи от функцията на бета-клетката, от инсулиновия резерв и наличието на инсулиновата резистентност. Поради различните механизми на въздействие върху кръвнозахарните нива, комбинирането на SGLT2 инхибиторите с останалите хипогликемизиращи средства, вкл. инсулин, открива нови хоризонти в лечението на захарния диабет в различни етапи от неговата еволюция. Към момента са налични три препарата от този клас: Dapagliflozin, Empaglipfozin и Canagliflozin. SGLT2 инхибиторите снижават HbA1c средно с 0.5-1.0% в сравнение с плацебо, отличават се с нисък риск от хипогликемии. Допълнителни ползи на този клас медикаменти са умерената редукция на тегло с около 2 kg и задържане на този ефект в рамките на 6-12 мес., понижение на артериалното налягане (систол­ното с 2-4 mmHg и диастолното с 1-2 mmHg), намаляване на пикочната киселина и албуминурията[11].

Резултатите от проучването EMPA-REG разкриха и макроваскуларни ефекти на представители на този клас медикаменти – Empagliflozin, добавен към стандартно лечение, понижава риска от сърдечно-съдова смърт с 38%, смърт поради всякаква причина с 32% и хоспитализации поради сърдечна недостатъчност с 35% при пациенти със ЗД тип 2 и висок кардиоваскуларен риск[11]. Очакват се резултатите от изпитване на Empagliflozin при диабетици с нефропатия с вероятен благоприятен ефект.

Страничните ефекти на SGLT2 инхибиторите включват генитални микотични инфекции като следствие на глюкозурията (по-чести при жени, с честота 11%, при мъже 4% – спрямо плацебо), по-рядко инфекции на пикочните пътища, повишена уринна екскреция на калций, леко повишение на LDL холестерола. Поради механизма си на действие ефикасността на SGLT2 инхибиторите зависи от бъбречната функция. Те са ефективни и следва да се инициират при ГФ ≥60 ml/мин. При понижение на ГФ в хода на лечението и стойности на CrCl между 45 и 60 ml/мин. дозата се редуцира, а при CrCl под 45 ml/мин. лечението се преустановява[11].
Тиазолидиндиони

Тиазолидиндионите (ТЗД) са ефективни инсулиночувствителни медикаменти, активиращи ядрените PPARg рецептори с последваща активация на гени, ангажирани в липидния и глюкозен метаболизъм. Те повишават инсулиновата чувствителност на скелетните мускули, мастната тъкан и в по-малка степен на черния дроб, което предизвиква увеличено инсулин-стимулирано глюкозно поемане и метаболизъм и подобрена инсулин-медиирана супресия на чернодробната глюкозна продукция[1]. Понижават плазмените свободни мастни киселини и инсулиновата резистентност. ТЗД са ефективни не само за понижаване на хипергликемията с намаляване на HbA1c с 0.8 до 1.4%, но имат благоприятен ефект и върху липидния профил – понижават плазмените триглицериди и малките плътни LDL-частици увеличават HDL-холестерола. Не причиняват хипогликемии при монотерапия. Главното им странично действие е повишаване на теглото поради увеличаване на подкожната мастна тъкан и водна задръжка, което е особен проблем при диабетици с наднормено тегло и затлъстяване[1]. Водната задръжка може да провокира застойна сърдечна недостатъчност. При някои пациенти се наблюдават периферни отоци, които отговарят слабо на диуретици. Противопоказани са при пациенти със сърдечна недостатъчност (NYHA III и IV клас). Могат да предизвикат лека анемия. Наблюдава се повишен риск от костни фрактури, предимно при жени[12]. Последните анализи опровергават връзката на тиазолидиндионите, особено на пиоглитазон, с карцинома на пикочния мехур[14]. Пиоглитазонът показва умерена кардиоваскуларна полза, докато приложението на Розиглитазон бе ограничено поради данни за повишен риск от миокарден инфаркт[14,15].
Инсулинови секретагози

Включват сулфонилурейни препарати (СУП) и меглитиниди (репаглинид, натеглинид). СУП са високоефективни по отношение на гликемичния контрол, с потенциал за снижение на HbA1c с 1.5-2%. Механизмът им на действие се изразява в стимулиране на втората и по-слаб ефект върху първата фаза на инсулиновата секреция. Това действие може да предизвика хипогликемии на гладно или късно постпрандиално, които са най-сериозният им страничен ефект[16].

Репаглинидът (несулфонилуреен инсулинов секретагог) има по-бързо начало и по-кратка продължителност на действие в сравнение със СУП. Тези особености предизвикват по-ранна инсулинова секреция с намаляване на прандиалната гликемия и донякъде намален риск от късни постпрандиални хипогликемии[17]. За постигане на максимален ефект e необходим прием преди всяко хранене.

Повечето благоприятни ефекти на инсулиновите секретагози се постигат при субмаксимални дози. Ако не се достигне адекватен глюкозен контрол, е по-ефективно добавяне на втори медикамент от друг клас, отколкото увеличаване на секретагозите до максимални дози. Продължителността на ефективност на СУП във времето е по-малка в сравнение с ТЗД, метформин или алфа-глюкозидазните инхибитори[16].

Главното странично действие на СУП са хипогликемиите. Срещат се по-често при дългодействащите препарати (глибенкламид), с активни метаболити. Често се наблюдава леко до умерено повишение на теглото, особено в комбинация с инсулин или ТЗД[16]. СУП трябва да се използват внимателно при възрастни пациенти с понижен апетит и лошо хранене, поради висок риск от хипогликемии. Особено рисков препарат при тези условия е глибенкламид (манинил) и затова при пациенти над 65 год. се препоръчват други видове СУП. При бъбречна недостатъчност е необходимо коригиране на дозата, тъй като съществува опасност от хипогликемии на гладно.
Инкретин-базирана терапия

DPP–4 инхибиторите намаляват разграждането на инкретиновите хормони GLP-1 (glucagon-like peptide 1) и GIP (gastric inhibitory polypeptide) чрез инхибиция на инактивиращия ги ензим дипептидил-пептидаза 4 (DPP-4). Като резултат се увеличава първата фаза на инсулиновата секреция, потиска се секрецията на глюкагон след нахранване, понижава се чернодробната продукция на глюкоза и се подобрява периферното глюкозно поемане и метаболизъм[18]. Така DPP-4 инхибиторите намаляват както постпрандиалната, така и хипергликемията на гладно. Тъй като ефектите на GLP-1 върху инсулиновата и глюкагоновата секреция са глюкозозависими, рискът от хипогликемия е незначителен при монотерапия или в комбинация с метформин или ТЗД[18]. DPP-4 инхибиторите се характеризират с умерена ефикасност със снижение на HbA1c с 0.5-1.0%, не­утрален ефект върху телесното тегло и добра поносимост[18]. Почти всички представители на този клас медикаменти бяха изпитани в дългосрочни проучвания по отношение на кардиоваскуларните им ефекти. Проучването ТЕCOS доказа сърдечно-съдовата безопасност на ситаглиптин[19]. Проучването SAVOR-TIMI установи по-голям брой хоспитализации по повод на сърдечна недостатъчност при диабетици, приемали саксаглиптин 3.5% спрямо 2.8% при плацебо[20]. Понастоящем DPP-4 инхибиторите се прилагат с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност. В ход са други проучвания за оценка на сърдечно-съдовата безопасност и бъбречни микроваскуларни ефекти на линаглип­тин. С изключение на линаглиптин, останалите DPP-4 инхибитори се екскретират през бъбреците, което налага редукция на дозата при умерена или тежка бъбречна недостатъчност. Линаглиптин се елиминира предимно неметаболизиран чрез жлъчката и червата, което не налага адаптиране на дозата при възрастни пациенти с намаляваща функция на бъбреците или черния дроб[21].
GLP-1 рецепторните агонисти, инжектирани подкожно, предизвикват глюкозозависима стимулация на инсулиновата секреция и глюкозозависимо подтискане на отделянето на глюкагон. Те са високоефективни в понижаването на постпрандиалните глюкоз­ни нива и могат да редуцират HbA1c от 0.5 до 1.9%. Освен това забавят изпразването на стомаха и чрез пов­лияване на ЦНС намаляват апетита и увеличават чувството за ситост, като по този начин водят до значимо намаление на телесното тегло. Други предимства на този клас медикаменти са ниският риск от хипогликемии, понижението на систолното и диастолното налягане, благоприятно повлияване на липидния профил и маркерите на сърдечно-съдов риск, като BNP, PAI-I, hsCRP[22]. Чрез плейотропните си ефекти GLP-1 рецепторните агонисти повлияват патогенетично основните нарушения при диабет тип 2. Най-честите странични ефекти са гастроинтестинални (гадене, повръщане, диария) и налагат постепенно титриране. Обичайно изчезват в хода на лечението. Макар и последните проучвания да опровергават възможна причино-следствена връзка между инкретиновата терапия и панкреасната увреда. Препоръките за предписването им съдържат предупреждения относно приложението им при лица с анамнеза за панкреатит[23].
Алфа-глюкозидазни инхибитори (АГИ)

АГИ (акарбоза) инхибират ензима, разграждащ олигозахаридите до монозахариди в червата и по този начин намаляват повишението на глюкозните концентрации след прием на комплексни въглехидрати. Основният им ефект е намаляване на постпрандиалната хипергликемия[24]. Очакваното понижение на HbA1c при приложение на акарбоза е 0.5-0.8%. Главните странични ефекти са гастроинтестинални и включват коремен дискомфорт, флатуленция и диария. Причина за това са големите количества въглехидрати, достигащи в дебелото черво, които се подлагат на бактериална ферментация. Акарбозата има незначителна гастроинтестинална абсорбция, метаболизира се от бактериите в дебелото черво, а метаболитите ù се абсорбират, конюгират и екскретират чрез жлъчката[24]. Има умерена ефективност при лица, консумиращи типична “западна” диета и е най-ефективна при диета, богата на комплексни въглехидрати. Основно предимство на този медикамент е липсата на системни ефекти. Рискът от хипогликемия е минимален, но такава може да се наблюдава при комбинация с инсулинови секретагози или инсулин.
Инсулин

Инсулинът е най-старото и най-ефективно глюкозопонижаващо средство с възможност за редукция на гликирания хемоглобин над 2.5%[1,2]. Основните странични ефекти на инсулина са хипогликемиите и наддаването на тегло.

Обичайно при захарен диабет тип 2 инсулинът се използва като част от комбинираната терапия при неуспех в постигането на прицелните стойности на HbA1c. Метформинът е най-използваният и безопасен медикамент, който се комбинира с инсулин. Най-често инициирането на инсулинотерапията при тип 2 диабет е с включване на базален инсулин, осигуряващ равномерен контрол на глюкоз­ните нива между храненията и през нощта. Започва се с ниска доза интермедиерен инсулин или дългодействащ инсулинов аналог – 10 IU или 0.1-0.2 IU/kg[2]. Следва титриране веднъж или два пъти седмично с 2-4 IU до достигане на прицелното ниво на кръвната захар на гладно. При хипогликемии дозата се намалява с 4 IU или 10-20%[2].

Ако след постигане на приемливи нива на кръвната захар на гладно HbA1c остава над прицелния или се достигне инсулинова доза над 0.5 IU/kg, трябва да се премине към комбинирана инжекционна терапия. Съществуват две възможности за повлияване на постпрандиалната хипергликемия – добавяне на GLP-1 рецепторен агонист или добавяне на прандиален инсулин (една до три инжекции на бързодействащ инсулин или аналог преди хранене)[25].

Проучвания през последните три години показаха, че комбинираното приложение на GLP-1 агонист (ежедневен или ежеседмичен) с базален инсулин е с еднаква и дори по-добра ефективност спрямо добавянето на прандиален инсулин, съпроводено с редукция на тег­ло и по-малко хипогликемии[25].

Алтернативен подход при неуспех от базалната инсулинова терапия е използването на предварително приготвени инсулинови смеси, обичайно два пъти дневно – преди закуска и преди вечеря[1,2]. Аналоговите смеси позволяват трикратно приложение. При режимите с готови инсулинови смеси пациентите трябва да имат сравнително постоянен начин на живот (хранене и физическа активност).

Базално-болусният инсулинов режим включва обичайно четири инжекции дневно и е по-ефективен и по-гъвкав за пациенти, които се хранят по различно време и с различно въглехидратно съдържание. Той е показан и при пациенти с неконтролиран захарен диабет (HbA1c>10%, кръвна захар >16 mmol/l), с преобладаващи катаболни прояви и белези на тежък инсулинов дефицит – загуба на телесно тегло, полиурия, полидипсия или кетоурия[2]. След овладяване на симптомите терапията може да се преоцени – да се премине на базален инсулин, да се прибавят перорални средства и ако е възможно, да се преустанови инсулиновото лечение.

книгопис:
1.    Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35(6):1364-1379.
2.    Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38:140-149.
3.    Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405–412.
4.    UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–853.
5.    Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular compli­cations in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360:129-139.
6.    Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–2559.
7.    Berkowitz SA, Krumme AA, Avorn J et al. Initial choice of oral glucose-lowering medication for diabetes mellitus: a patient-centered comparative effectiveness study. JAMA Intern Med. 2014 Dec;174(12):1955-62.
8.    Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a metaanalysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011; 13:221–228.
9.    Lu WR, Defilippi J, Braun A. Unleash metformin: reconsideration of the con­traindication in patients with renal impairment. Ann Pharmacother 2013; 47: 1488–1497.
10.    DeFronzo RA, Davidson JA and Del Plato S. The role of the kidney in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycaemia. Diabetes Obes Metab. 2012:14:5-14.
11.    Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al for the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128.
12.    Colhoun HM, Livingstone SJ, Looker HC, et al.; Scottish Diabetes Research Net­work Epidemiology Group. Hospitalised hip fracture risk with rosiglitazone and pioglitazone use compared with other glucose-lowering drugs. Diabetologia 2012;55:2929–2937.
13.    Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al.; PROactive investigators. Se­condary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro-Vascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289.
14.    Kuo HW, Tiao MM, Ho SC, Yang CY. Pioglitazone use and the risk of bladder cancer. Kaohsiung J Med Sci 2014;30:94–97.
15.    Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone revisited: an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2010; 170:1191–1201.
16.    Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al.; ADOPT Study Group. Glycemic du­rability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355:2427–2443.
17.    Gerich J, Raskin P, Jean-Louis L, Purkayastha D, Baron MA. PRESERVE-b: two-year efficacy and safety of initial combination therapy with nateglinide or glyburide plus metformin. Diabetes Care 2005;28:2093–2099.
18.    Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review. Diabetes Obes Metab 2011;13:7–18.
19.    Green JB., Bethel MA, Armstrong PW et al. for the TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:232-242.
20.    Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317–1326.
21.    Groop PH, Del Prato S, Taskinen MR, et al. Linagliptin treatment in subjects with type 2 diabetes with and without mild-to-moderate renal impairment. Diabetes Obes Metab 2014;16:560–568.
22.    Plutzky J, Garber A, Falahati A. The once daily human GLP-1 analogue liraglutide significantly reduces markers of cardiovascular risk in type 2 diabetes – a metaanalysis of six clinical trials. European Heart Journal 2009, 30:917-919.
23.    Egan AG, Blind E, Dunder K, et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs – FDA and EMA assessment. N Engl J Med 2014;370:794–797.
24.    Derosa G, Maffioli P. α-Glucosidase inhibitors and their use in clinical practice. Arch Med Sci 2012;8:899–906.
25.    Diamant M, Nauck MA, Shaginian R, et al.;4B Study Group. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2014; 37:2763–2773.

ВАШИЯТ КОМЕНТАР