Метаболитен синдром. Основни характеристики и терапевтични подходи

лекарства
мединфо medinfoд-р Вера Карамфилова, проф. д-р Здравко Каменов
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Александровска“, гр. СофияВъведение

В понятието метаболитен синдром (МС) се включват абдоминално затлъстяване, инсулинова резистентност, дислипидемия и повишено артериално налягане, които са свързани с редица други нарушения, в това число протромботично състояние, хронично нискостепенно възпаление, неалкохолна стеатозна чернодробна болест, сънна апнея, репродуктивни нарушения и др. Разпространението на МС нараства изключително през последните 20 год., като добива епидемични размери не само в развитите страни, но и в развиващите се. Повечето проучвания показват, че МС се асоциира с почти два пъти по-голям риск за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) и петкратно покачване на риска за развитие на захарен диабет тип 2 (ЗД2)[1]. Въпреки съществуването на все още нерешени въпроси относно патофизиологичните механизми, в основата на неговото развитие стоят абдоминалното (висцерално, андроидно) затлъстяване и инсулиновата резистентност с нейните специфични компоненти. Промяната в стила на живот и редукцията на тегло са в основата на лечението и превенцията на МС и неговите компоненти.

МС е комплекс от тясно свързани специфични рискови фактори за ССЗ и ЗД2. Едно от най-ранните съобщения за връзката между артериална хипертония, хипергликемия и подагра датират от началото на 20-ти век, и е описано от Kylin. През 1947 г. „Vague” опис­ва връзката между абдоминалното затлъстяване, развитие на диабет и сърдечно-съдови заболявания. През 1988 г. Reaven въвежда понятието „Синдром Х” като съчетание на инсулинова резистентност, хипергликемия, артериална хипертония, нисък HDL-холестерол (HDL-C) и увеличени триглицериди (ТГ).

Първата дефиниция на МС е публикувана през 1999 г. от СЗО, според която синдромът се дефинира като нарушен глюкозен толеранс (НГТ) или диабет и/или инсулинова резистентност (ИР), заедно с два или повече от следните фактори: повишено артериално налягане (АН) ≥140/90 mmHg, повишени ТГ ≥1.7 mmol/l и/или нисък HDL-C ≤1.0 mmol/l при мъже, и ≤1.3 mmol/l при жени, централно затлъстяване (отношение талия/ханш >0.9 за мъжете и >0.85 за жените), и/или индекс на телесна маса (ИТМ) >30 kg/m2, микроалбуминурия ≥20 g/мин. или отношение на албумин към креатинин ≥30 mg/g[2].

През 2005 г. Международната диабетна федерация (IDF) публикува нова дефиниция на метаболитния синдром[3], базирана на широк интердисцилинарен консенсус, която включва централно затлъстяване, определено чрез обиколката на талията с някои етнически специфични стойности – за европейската раса ≥94 cm при мъжете и ≥80 cm при жените, плюс две от следните характеристики:

Повишени нива на ТГ ≥1.7 mmol/l или специфично лечение за това нарушение.

Нисък HDL-C ≤1.03 mmol/l при мъжете и ≤1.29 mmol/l при жените, или специфично лечение за това нарушение.

Повишено АН ≥130/85 mmHg или лечение за артериална хипертония.

Хипергликемия на гладно ≥5.6 mmol/l или диагностициран преди това ЗД2. При установяване на такива стойности на гладно се препоръчва провеждането на ОГТТ, като това не е задължително за потвърждаване на синдрома.
Основните екзогенни фактори, свързани с висцералното затлъстяване, са заседналият начин на живот и увеличеният енергиен внос с храната, които взаимодействат с определена генетична предиспозиция, отговорна както за затлъстяването, така и за инсулиновата резистентност и хроничното възпаление.

МС се асоциира с висок риск от коронарна болест на сърцето (КБС) и ЗД2, който сам по себе си се приема за еквивалент на коронарна атеросклероза. Проучването United Kingdom Diabetes Prospective Study (UKPDS) доказа, че съдовите усложнения на ЗД2 започват преди поставянето на диаг­нозата. Нещо повече, над половината от пациентите имат едно или повече свързани със заболяването съдови усложнения (периферна невропатия и съдова болест – 10%, ретинопатия – 20-40%)[4]. Развитието на тези усложнения е свързано с давността на дисгликемията, което означава, че ЗД2 се проявява около 10 год. преди клиничното му диагностициране. Това показва колко важно е оценяването на рисковите фактори, включени в МС, провеждането на скринингови програми при рисковите пациенти, активни изследвания на метаболитните отклонения с цел ранната превенция както на КБС, така и на ЗД2.

Висцералното затлъстяване се определя като център на МС и основен фактор на инсулиновата резистентност – разнообразни рецепторни и пострецепторни дефекти, които възпрепятстват нормалната функция на инсулина и налагат компенсаторна реакция с хиперинсулинемия. В целия свят затлъстяването придоби мащабите на пандемия, което е основна причина за обезпокоителното нарастване на МС, ССЗ и ЗД2[5]. В основата на въглехидратните нарушения стои инсулиновата резистентност, която силно корелира както с метаболитните нарушения, така и с ендотелната дисфункция, хроничното системно възпаление, намалената фиб­ринолиза, дислипидемията и АХ. Инсулиновата резистентност се реализира на различни нива.
Инсулинова резистентност в мастната тъкан

Инсулиновата резистентност в мастната тъкан играе важна роля в патогенезата на МС. В условията на инсулинова резистентност и висцерално затлъстяване се установява повишена липолиза (с освобождаване на свободни мастни киселини (СМК) от складираните в мастната тъкан ТГ[6,7]. Те от своя страна засилват инсулиновата резистентност, като висцералните адипоцити са значително по-чувствителни към катехоламин-ситимулираната липолиза спрямо подкожните. Тъй като венозният кръвоток от висцералната мастна тъкан директно се влива в порталната система, това е свързано с непосредствено попадане на СМК в черния дроб, причинявайки там инсулинова резистентност, т.нар. „портална тео­рия“[7,8].
Инсулинова резистентност в черния дроб

Черният дроб играе главна роля в метаболизма на субстратите. Повишеният инфлукс на СМК нарушава действието на инсулина, повишава чернодробната глюкозна продукция, синтеза на проинфламаторни цитокини и значително променя метаболиз­ма на липопротеините. При нормални условия инсулинът повишава генната експресия на редица ензими, свързани със синтеза на ТГ, което е свързано с редукция на VLDL, ТГ и аполипопротиен В (apo B), подтискайки липолизата в мастната тъкан[9].

Обратно, в условията на инсулинова резистентност инфлуксът на СМК в черния дроб нараства, синтезът и складирането на ТГ също се покачва, като повишеното количества ТГ се секретира под формата на VLDL[10]. По този начин, дислипидемията, свързана с инсулиновата резистентност, е директна последица от повишените VLDL от черния дроб, което обяснява и липсата на покачване на LDL-C при МС. Хипертриглицеридемията при МС се асоциира с понижени нива на HDL-C. Това отчасти е свързано с трансфера на холестеролови естери от богатите на ТГ липопротеини към HDL-C, процес, който се катализира от холестерол-естер трансферния протеин (CETP)[11,12]. Това води до генериране на малки, богати на ТГ HDL-C, които са подходящ субстрат за чернодробната липаза, като в същото време претърпяват бърз бъбречен клирънс. В условията на хипертриглицеридемия, типично за МС и инсулиновата резистентност, е наличието на малки, плътни LDL-C частици с доказани мощни атерогенни свойства[13] (Фиг. 1).

Фигура 1: Ролята на СЕТР за дислипидемията при МС (Bays H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:89-105).


МС се свързва с повишено ниво и активност на редица проинфламаторни молекули, в това число С-реактивен протеин (CRP), TNFα, резистин, IL-6, IL-18, PAI-1 и др.[14]. От друга страна, се наблюдава понижение на адипонектина, който притежава протективно действие. CRP е един от основните маркери на възпалението, който се свързва с повишената обиколка на талията, инсулиновата резистентност, ИТМ и хипергликемията. Повишените нива на CRP се считат за независим предиктор за неблагоприятен изход при МС[15].

Чернодробната стеатоза е свързана не само с инсулиновата резистентност, но и с МС. Тя е резултат на ексцесивно складиране на мастни киселини под формата на ТГ и развитие на неалкохолна стеатозна болест и стеатохепатит (NASH)[16]. Проучвания в тази насока демонстрират ролята на инсулиновата резистентност, оксидативния стрес, липидната пероксидация и цитокините в развитието на NASH. 2-3% от населението на Европа и САЩ е засегнато от този проб­лем, като се счита, че предвид епидемията от затлъстяване и МС, това заболяване може да стане причина за развитие на крайния етап на чернодробна цироза и хепатоцелуларен карцином[20].
Артериална хипертония и инсулинова резистентност

Връзката между АХ и инсулиновата резистентност е добре известна и се базира на различни механизми. Важно е да се отбележи, че инсулинът е вазодилататор, когато се прилага венозно при хора с нормално телесно тегло, с вторичен ефект върху натриевата реабсорбция в бъбрека[16]. При наличие на инсулинова резистентност обаче вазодилататорният ефект на инсулина се губи, но бъбречният ефект върху натриевата реабсорбция остава. Инсулинът от своя страна води до активиране на симпатикусовата нервна система, като проучванията в тази насока показват леко покачване на АН[17]. От друга страна, мастната тъкан е източник на ангиотензиноген, който води до хипералдостеронизъм и АХ[18]. Участие в патогенетичните механизми на АХ при МС имат също така лептинът и резистинът, отделени от мастната тъкан[19].
Лечебен подход при МС

Препоръките за лечение на МС включват комплексно повлияване на всички рискови фактори с цел превенция на ССЗ и ЗД2. Те са насочени към промяна в стила на живот, в това число диета и физическа активност, фармакотерапия, както и бариатрична хирургия.
Немедикаментозни интервенции:

  • Контрол на телесното тегло с намаляване на 7-10% за първата година и продължаваща редукция след това до постигане на желаното тегло с ИТМ ≤25 kg/m2 и обиколка на талията <94 cm при мъжете и <80 cm при жените.
  • Редовна физическа активност – 30-60 мин., пет до седем дни в седмицата.
  • Антиатерогенна диета с намален прием на наситени мастни киселини <7% от общия енергиен внос, холестерол <200 mg/дн., общи мазнини 25-35% от дневните калории, като повечето от хранителните мазнини да бъдат ненаситени, както и ограничен прием на прости захари.

Фармакотерапия:

  • Медикаментозно лечение на инсулиновата резистентност и хипергликемията – Метформин и Тиазолидиндиони.
  • Медикаментозно лечение на за­тлъс­тяването – Орлистат и Лираглутид 3 mg.
  • Медикаментозно лечение на дислипидемията според 10-годишния риск за ССЗ съобразно нивата на LDL-C: висок риск >20%, умерено висок риск – 10-20% с два или повече рискови фактора, умерен риск <10% с два или повече рискови фактора и нисък риск <10% с 0-1 рис­ков фактор. Липидопонижаващи средства – статини, Езетимиб, фибрати, омега-3 мастни киселини.
  • Медикаментозно лечение на артериалната хипертония – прицелни стойности на АН ≤140/90 mmHg и ≤130/80 mmHg при ЗД2 с хронична бъбречна болест. Предпочитани хипотензивни средства – АСЕ инхибитори и ARB.
  • Антитромбоцитна терапия при пациенти с висок СС риск – аспирин до 100 mg.
  • Бариатричната хирургия достигна сериозни успехи през последните 2 декади. Краткосрочните резултати са добри, но трябва да бъдат натрупани повече данни относно дългосрочната ефективност и сигурност.В заключение, МС е група от тясно свързани, специфични рискови фактори за ССЗ и ЗД2. Развитието на МС се тригерира най-вече от висцералното затлъстяване, заседналия начин на живот и увеличения енергиен внос с храната. Комплексният подход в повлияването на основните компоненти е от важно значение, като с най-голяма полза са промяната в стила на живот, включваща нискокалоричен диетичен режим и подходяща двигателна активност. Фармакотерапията е насочена към високорисковите пациенти с цел нормализиране на основните метаболитни отклонения за намаляване на сърдечно-съдовия риск, както и риска от ЗД2 в дългосрочен план.

    книгопис:
    1.    Marc-Andre Cornier at al. The Metabolic Syndrome. Endocrine Reviews, December 2008.
    2.    Alberti KG, Zimmet PZ 1998 Definition, diagnosis and classification consultation. Diabet Med.
    3.    Alberti KG, Zimmet P, Shaw J 2006 Metabolic syndrome–a new world-wide definition. A Consensus. Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med.
    4.    UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998.
    5.    Bergman RN at al. 2007 Abdominal obesity: role in the pathophysiology of metabolic disease and cardiovascular risk.AmJ Med.
    6.    Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ 2005 The metabolic syndrome. Lancet.
    7.    McGarry JD 2002 Banting lecture 2001: dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes. Diabetes.
    8.    Bergman RN at al. 2007 Abdominal obesity: role in the patho physiology of metabolic disease and cardiovascular risk.AmJ Med.
    9.    Lewis GF at al.1993 Effects of acute hyperinsulinemia on VLDL triglyceride and VLDL apoB production in normal weight and obese individuals. Diabetes.
    10.    Sandhofer A at al. 2006 Cholesteryl ester transfer protein in metabolic syndrome. Obesity (Silver Spring).
    11.    Saiki A at al. 2007 Preheparin serum lipoprotein lipase mass might be a biomarker of metabolic syndrome. Diabetes Res Clin Pract.
    12.    Lewis GF, Rader DJ 2005 New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport. Circ Res.
    13.    Sniderman AD 2006 Apolipoprotein A1 and B.Clin Lab Med.
    14.     Van Guilder GP et al. 2006 Influence of metabolic syndrome on biomarkers of oxidative stress and inflammation in obese adults. Obesity.
    15.    Clearfield MB 2005 C-reactive protein: a new risk assessment tool for cardiovascular disease. J Am Osteopath Assoc.
    16.    Jiang J, Torok N 2008 Nonalcoholic steatohepatitis and the metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord.
    17.    Bonora E at al. 2007 Hyperinsulinemia and insulin resistance are independently associated with plasma lipids, uric acid and blood pressure in non-diabetic subjects. The GISIR database. Nutr Metab Cardiovasc Dis.
    18.    Kim S at al. 2006 The adipose renin-angiotensin system modulates systemic markers of insulin sensitivity and activates the intrarenal reninangiotensin system. J Biomed Biotechnol.
    19.    Takata Y at al. 2008 Hyperresistinemia is associated with coexistence of hypertension and type 2 diabetes. Hypertension.
    20.    Jiang J, Torok N 2008 Nonalcoholic steatohepatitis and the metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord.