Може ли някой да започне никотин-заместваща терапия, докато приема теофилин за лечение на ХОББ?

теофилин никотин терапия

Петя Иванова е 50-годишен учител. Тя е използвала инхалатори салбутамол и флутиказон / салметерол, както и орален теофилин с модифицирано освобождаване (400 mg два пъти дневно), за да лекува емфизем, форма на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), в продължение на няколко години. Била е заклет пушач голяма част от живота си и наскоро решава да се откаже. Тя пита за съвет, за това дали тя може да започне никотин-заместваща терапия (NRT), докато приема теофилин.

Теофилинът е ксантиново производно, използвано при лечението на астма и ХОББ, показан за релаксация на бронхиалните гладки мускули. Той разполага с тесен терапевтичен индекс; серумна концентрация на теофилин от 10-20mg / L се изисква за по-голямата част от пациентите, въпреки че за някои може и по-ниски нива на теофилина са достатъчни, за да контролират техните симптоми.

Леко повишаване на серумните концентрации могат да доведат до токсичност, особено при пациенти с ниво на повече от 20 mg / L. Пациентите може да изпитат сериозни симптоми на токсичност, като гърчове и аритмии, преди да се появят симптоми като гадене и повръщане.

За перорално прилагане на теофилин, British National Formulary посочва, че серумните концентрации трябва да се измерва пет дни след започване на лечението, както и най-малко три дни след всяка корекция на дозата. След като се установи, поддържаща доза, нивата на теофилин могат да се проследяват на всеки 6-12 месеца .
Симптомите на интоксикация с теофилин са:

  • Гадене
  • Повръщане
  • Стомашно дразнене
  • Диария
  • Сърцебиене
  • Тахикардия
  • Аритмия
  • Главоболие
  • Стимулация на ЦНС
  • Безсъние
  • Гърчове

 

Теофилин метаболизъм

Лекарството се метаболизира в черния дроб чрез цитохром P450 изоензимите, основно CYP1A2, до деметилирани и хидроксилирани продукти. Много лекарства взаимодействат с теофилин чрез инхибиране или потенциране неговия метаболизъм чрез CYP1A2 . Индукцията на CYP1A2 води до по-бърз клирънс на теофилин, което води до намалени, и най-вероятно субтерапевтични, серумни концентрации на теофилин.

Често използвани лекарства, които взаимодействат с Теофилин
Бензодиазепини Теофилин антагонизира седативния и анксиолитичния ефекти на бензодиазепините
H2 – рецепторни антагонисти Концентрациите на Теофилин се увеличават с циметидин, обаче, фамотидин, низатидин и ранитидин не изглежда да си взаимодействат
Ципрофлоксацин Ciprofloxacin причинява големи увеличения в концентрации на теофилина
Еритромицин Клирънсът на теофилин може да бъде намален от еритромицин, а експозицията на еритромицин може да бъде намалена от теофилин
Левотироксин Дисфункция на щитовидната жлеза може да се отрази скромно на теофилин; изолирани случаи на теофилинова токсичност са съобщени при пациенти, лекувани за хипотиреоидизъм
Метотрексат Метотрексат намалява теофилиновият клирънс, и теофилин може да намали метотрексат – индуцирана невротоксичност; има възможност, че може да намали ефикасността на метотрексат
Фенитоин Фенитоин повишава клирънса на теофилина
   

 

Метаболизмът на теофилин може да бъде засегнат и от други фактори като пушене и евентуално пол. По-висок клирънс на теофилина е съобщен при здрави жени преди менопауза в сравнение със здрави мъже; тази разлика се смята, че е причинена от фактори, които са полово определени в чернодробния метаболизъм. Все пак, друго проучване установи, че пола не повлиява теофилиновия клирънс.

Генетични различия в CYP1A2 функция може също да повлияят на метаболизма на теофилина. За момента не е известно до каква степен тези различия могат да повлияят метаболизма, или процентът на пациентите, които са засегнати.

Спирането на цигарите

Пушачите, приемащи теофилин обикновено са склонни да изискват по-високи дози в сравнение с непушачите,тъй като тютюневият дим съдържа полициклични въглеводороди, които индуцират CYP1A2. Следователно спиране на цигарите ще доведе до повишаване на серумните концентрации на теофилин, и евентуално токсичност, ако дозата не е намалена.

Ако Петя Иванова иска да се откажат от пушенето, тя ще трябва да бъде наблюдавана за промени в нейните серумни концентрации на теофилин; може да се наложи намаляване на дозата на до една трета, само за една седмица. Петя Иванова трябва да бъдат съветвани да обсъди желанието си да спре да пуши, и ефектите, които това ще има върху лечението с теофилин.

Тъй като полицикличните въглеводороди в тютюневия дим – не никотина – са тези, които увеличават теофилиновия клирънс, никотин заместителната терапия няма да повлияе на концентрацията на теофилин, така че може да бъде предписана на г-жа Иванова.
Флуконазол

Един месец след като е започнала да отказва пушенето, Петя Иванова се завръща с рецепта за противогъбично лекарство, заради симптоми на вагинална кандидоза.

Можете да обмислите отпускането на флуконазол на Петя.

В кръстосано проучване на пет здрави индивиди е установено, че флуконазол 100 mg на всеки 12 часа в продължение на седем дози, причинени намаление с 16% в клирънса на единична доза от 300 мг орално аминофилин, което не е статистически значимо. Друго изследване при десет здрави индивиди е установено, че флуконазол 100 mg веднъж дневно за една седмица не е оказал влияние върху серумните концентрации на теофилин 150mg два пъти на ден.
Въз основа на тези проучвания, флуконазол не показва, да си взаимодейства с теофилин в клинично значима степен. Въпреки това е възможно, от време на време,да възникнат промени в концентрацията на теофилин, приемащи флуконазол.
В случая на г-жа Иванова, не изглежда да има клинично значимо взаимодействие на една 150mg доза перорален флуконазол, и може да и бъде отпусната капсулата с подходящо консултиране.

Жълт кантарион

Няколко месеца по-късно Петя Иванова се връща в аптеката за съвет. Тя е чувство доста потисната, заради внезапна смърт на майка й и се грижи за предстоящото погребението. Тя Ви пита дали може да вземе жълт кантарион, която се надява да не трябва да е проблем, тъй като е „естествено“ лекарство. Най клинично значими взаимодействия, съобщавани с жълт кантарион са опосредствани от CYP3A4 ,за които жълт кантарион е умерен индуктор. Теофилин не е известно да се метаболизира от този изоензим.

Един изолиран клиничен случай, описва по-голям спад в серумните концентрации на теофилин за човек приемащ жълт кантарион 300 mg веднъж дневно с теофилин 300mg два пъти на ден.

Въпреки това, не са отбелязани фармакокинетично взаимодействия в едно проучване на 12 здрави хора приемащи жълт кантарион 300 mg три пъти дневно с единична доза от 400 mg орално теофилин.
През 2000 г. Британската комисията по безопасност на лекарствата препоръчва пациентите, приемащи теофилин трябва да избягват жълт кантарион, както и че жълтият кантарион трябва да се спре и дозата на теофилин да се наблюдава и коригира, ако е необходимо при пациенти, които вече приемат комбинацията. Това ръководство е издадено преди фармакокинетичното изследване, което показва, че взаимодействие обикновено е малко вероятно.

Докато няма по-нататъшно доказателство, което да потвърди липсата на взаимодействие, възможността за взаимодействие трябва да се има предвид, ако се развиват странични ефекти от теофилин.

Трябва да съветва г-жа Иванова, че въпреки че обикновено не се очаква взаимодействие, ако тя реши да предприемат жълт кантарион,трябва да бъде бдителна за всяко увеличение на нежеланите ефекти от теофилин. Трябва да се посъветва да се консултирате с GP, ако лошото настроение продължава.

 

 

Референции:

[1]Joint Formulary Committee. British National Formulary. 67th ed. London: BMJ Group and Pharmaceutical Press, 2014.

[2]Sweetman SC. Martindale: The complete drug reference. 38th ed. London: Pharmaceutical Press. 2011.

[3]Nafziger AN & Bertino JS. Sex-related differences in theophylline pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol:1989;37:97–100.

[4]Jennings TS, Nafziger AN, Davidson L. et al. Gender differences in hepatic induction and inhibition of theophylline pharmacokinetics and metabolism. J Lab Clin Med:1993;122:208–216.

[5]Powell JR, Thiercelin JF, Vozeh S et al. The influence of cigarette smoking and sex on theophylline disposition. Am Rev Respir Dis:1977;116:17–23.

[6]Lee BL, Benowitz NL & Jacob P. Cigarette abstinence, nicotine gum, and theophylline disposition. Ann Intern Med:1987;106:553–5.

[7]Zyban (Bupropion hydrochloride). GlaxoSmithKline. UK Summary of Product Characteristics. November 2013.

[8]Konishi H, Morita K & Yamaji A. Effect of fluconazole on theophylline disposition in humans. Eur J Clin Pharmacol:1994;46:309–12.

[9]Foisy MM, Nix D, Middleton E et al. The effects of single dose fluconazole (SD FLU) versus multiple dose fluconazole (MD FLU) on the pharmacokinetics (PK) of theophylline (THL) in young healthy volunteers. Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother:1995;39:7.

[10]Feil RA, Rindone JP, Morrill GB et al. Effect of low-dose fluconazole on theophylline serum concentrations in healthy volunteers. J Pharm Technol 1995;11:267–269.

[11]Tett S, Carey D & Lee H-S. Drug interactions with fluconazole. Med J Aust 1992;156:365.

[12]Wang Z, Gorski JC, Hamman MA et al. The effects of St John’s wort (Hypericum perforatum) on human cytochrome P450 activity. Clin Pharmacol Ther 2001;70:317–326.

[13]Morimoto T, Kotegawa T, Tsutsumi K et al. Effect of St John’s wort on the pharmacokinetics of theophylline in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2004;44:95–110.

[14]Nebel A, Schneider BJ, Baker RK et al. Potential metabolic interaction between St John’s wort and theophylline. Ann Pharmacother. 1999;33:502.

[15]Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA et al. Cytochrome P450 phenotypic ratios for predicting herb-drug interactions in humans. Clin Pharmacol Ther 2002;72:276–287.

[16]Committee on Safety of Medicines (UK). Message from Professor A Breckenridge (Chairman of CSM) and Fact Sheet for Health Care Professionals, 29th February 2000.

[17]Committee on Safety of Medicines/Medicines Control Agency. Reminder: St John’s wort (Hypericum perforatum) interactions. Current Problems 2000;26:6–7.